สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้าจุฑาธุชธราดิลก กรมขุนเพ็ชรบูรณ์อินทราไชย มีพระวรกายไม่แข็งแรง ประชวรพระโรคพระวักกะ (ไต) พิการเรื้อรัง กอปรกับเกิดเป็นพระโรคบิดและพระหทัยอ่อนล้า แพทย์ได้ถวายพระโอสถประคับประคองอย่างเต็มที่ พระอาการทรงบ้างทรุดบ้างและพระอาการอ่อนเพลียลงตามลำดับ สิ้นพระชนม์ ณ วังปทุมวัน เมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2466 สิริพระชนมายุได้ 31 พรรษา พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เชิญพระศพมาประดิษฐานบนแว่นฟ้า ๓ ชั้น ประกอบพระโกศทองน้อย ณ ตำหนักปารุสกวัน[5]และมีพระราชพิธีพระราชทานเพลิงพระศพ เมื่อวันที่ 8 ธันวาคม พ.ศ. 2466 ณ พระเมรุ ท้องสนามหลวง[6]